Alzheimerova choroba a vývoj nových léčiv

Alzheimerova choroba (AD) je neurodegenerativní onemocnění, které se projevuje postupně se zhoršujícími kognitivními poruchami, demencí a následnou smrtí. V průběhu choroby dochází k odumírání (apoptóze) neuronů především v oblasti mozku zvané hipokampus. Počet osob s Alzheimerovou chorobou narůstá tak, jak roste počet starších osob v populaci. Ve věku nad 85 let trpí Alzheimerovou chorobou více než polovina osob.

Choroba byla poprvé popsána Aloisem Alzheimerem v roce 1906. Od jejího popsání uplynulo 107 let a vědcům navzdory tomu stále uniká základní spouštěcí mechanismus vedoucí k postupné apoptóze neuronů v mozkových oblastech odpovídajících za ukládání a vybavování paměti.

Hypotéz o vzniku nemoci je několik. Amyloidová hypotéza vychází z hromadění Abeta proteinu v okolí neuronů, Tau hypotéza se zakládá na hromadění proteinů Tau uvnitř buněk, čímž se porušuje funkce mikrotubulů, sloužících k transportu látek uvnitř buňky, především při přepravě váčků s neurotransmitery. Narušuje se ale také transport mitochondrií do synaptických zakončení nervových buněk. Mitochondriální teorie poukazuje také na nedostatek tvorby adenosintrifosfátu, který vytváří energii pro buněčné procesy. Cholesterolová hypotéza zase vychází z nefunkčního apolipoproteinu E a tedy omezeného transportu cholesterolu. K dalším hypotézám patří mikrokrvácení v mozku, které může být faktorem, který patologii nastartuje. Dále bývá uváděn jako příčina i deficit neurotransmiteru acetylcholinu a v poslední době také porucha regulací pomocí nekódujících RNA.

Výzkumy v posledních letech poukazují na funkci tzv. endoplazmatického retikula při vzniku a vývoji neurodegenerativních onemocnění. Endoplazmatické retikulum (ER) je membránová organela, která jednak vytváří obal kolem buněčného jádra, nazývaný jaderná membrána a zároveň tvoří síť kanálků a váčků, kde se za spoluúčasti ribozómů tvoří a následně upravují proteiny. Ukázalo se, že i ER může podléhat stresu. Ten pramení z hromadění nefunkčních, tedy neposkládaných nebo špatně poskládaných proteinů.

ER má schopnost rozpoznávat množství nefunkčních proteinů ve svém nitru pomocí tří transmembránových proteinů, z nichž jeden má zkratku PERK. Tyto tři proteiny mají za úkol potlačením translace (tvorby nových proteinů), zvýšenou produkcí lipidů a dalšími mechanismy působit proti stresu endoplazmatického retikula. Na druhou stranu velmi silný nebo déletrvající stres vede uvedené transmembránové proteiny k vyvolání apoptózy – buněčné smrti.

Vědecký tým toxikologického oddělení v Leicesteru pod vedením profesorky Anne Willisové představil výsledky výzkumu týkajícího se neurodegenerativních onemocnění. Výzkumníci použili inhibitor enzymu PERK k zablokování jeho funkce při vyvolání buněčné smrti. Při experimentech na myších využili orálně podávaný inhibitor PERK při výzkumu Parkinsonovy choroby. Podle očekávání působil neuroprotektivně.

Výzkumy také naznačují vzájemné souvislosti mezi Abeta, Tau proteinem, některými miRNA a regulací aktivity PERK. Na základě těchto prvních experimentů se lze domnívat, že PERK inhibitory bude možné v budoucnosti využít v léčbě neurodegenerativních onemocnění včetně Alzheimerovy choroby.

Autor pracuje v Ústavu biochemie PřF MU.

Masarykova univerzita | Masaryk university